Abastecimiento de comparadores para ensayos clínicos

Un comparador es el producto con el que un ensayo clínico compara el producto en investigación. Puede ser un medicamento autorizado utilizado como control activo, un placebo o el tratamiento estándar. Para los patrocinadores y las organizaciones de investigación por contrato, abastecerse de un comparador disponible comercialmente parece sencillo, pero es uno de los pasos con más probabilidades de retrasar un estudio. El protocolo puede exigir una versión de mercado específica, la cantidad puede superar lo que la distribución normal puede liberar de un solo lote, y cada envase debe llegar con registros que permitan al patrocinador demostrar su procedencia.

La India es una fuente habitual de comparadores. Las marcas multinacionales se venden allí en envases fabricados para el mercado indio, los fabricantes indios elaboran muchos medicamentos multifuente y los exportadores pueden consolidar existencias para un depósito del ensayo. Esta guía explica cómo tratan las normas a los comparadores, qué versión de mercado necesita un estudio, qué documentos solicitar y cómo planificar el suministro.

Qué se considera un comparador

La ICH E6(R3), adoptada el 6 de enero de 2025, define un comparador como un producto en investigación o autorizado, un placebo o el tratamiento estándar utilizado como referencia en un ensayo. La misma directriz trata un producto con autorización de comercialización como producto en investigación cuando se utiliza o se envasa de una forma distinta de la aprobada, o cuando se utiliza para obtener más información. En la práctica, una vez que un medicamento comercializado se utiliza como referencia en un ensayo, se le aplican las obligaciones del patrocinador respecto de los productos en investigación. La EMA aplica los principios de la E6(R3) y el Anexo 1 desde el 23 de julio de 2025, y el Anexo 2 se aplicará a partir del 15 de enero de 2027.

El Reglamento de Ensayos Clínicos de la UE 536/2014 utiliza tres términos relacionados:

• Un medicamento en investigación es un medicamento que se está probando o que se utiliza como referencia, incluso como placebo, en un ensayo clínico.
• Un medicamento en investigación autorizado es aquel autorizado conforme a la legislación de la UE o en el Estado miembro de que se trate, con independencia de los cambios que se hagan en su etiquetado.
• Un medicamento auxiliar se utiliza para las necesidades del ensayo según lo descrito en el protocolo, pero no como medicamento en investigación, por ejemplo un medicamento de rescate o de base. El artículo 59 establece que solo pueden utilizarse medicamentos auxiliares autorizados, salvo que no haya ninguno disponible en la Unión, con una justificación en el protocolo.

Productos de referencia y versiones de mercado

Antes de cualquier cotización, el patrocinador necesita saber qué versión del comparador acepta el estudio. La respuesta depende de para qué está el comparador.

En un estudio de bioequivalencia que respalda una solicitud de genérico en los Estados Unidos, la guía de la FDA sobre la referencia a medicamentos aprobados explica que el reference listed drug es el producto aprobado con el que el solicitante debe coincidir. El reference standard es el producto específico que la FDA selecciona para el estudio de bioequivalencia in vivo, y normalmente es el reference listed drug. Ambos se identifican en el Orange Book. Un envase de la misma marca fabricado para otro mercado no es el reference standard de la FDA.

Para los genéricos evaluados fuera de los Estados Unidos, la OMS publica una guía sobre la selección de productos comparadores para los estudios de equivalencia de medicamentos multifuente (Serie de Informes Técnicos 992, Anexo 8, 2015), y la precalificación de la OMS mantiene una lista de comparadores internacionales.

En un ensayo terapéutico en el que el comparador es el tratamiento estándar, el protocolo y la autorización del ensayo fijan la regla. Algunos protocolos indican una marca de un mercado determinado. Otros permiten cualquier producto autorizado en los países participantes.

Cómo encaja un comparador adquirido en la India en las normas de la UE

Un producto vendido en la India por lo general no está cubierto por una autorización de comercialización de la UE, aunque lleve la misma marca que un producto de la UE. Por eso, en un ensayo de la UE normalmente se trata como un medicamento en investigación no autorizado. En ese caso, el Reglamento 536/2014 se aplica en su totalidad:

• El artículo 61 exige una autorización para la fabricación y la importación de medicamentos en investigación en la Unión, en poder de una organización que cuente con una persona cualificada.
• El artículo 62 establece que la persona cualificada certifica que cada lote importado cumple los requisitos de buenas prácticas de fabricación.
• El artículo 63 exige que los productos importados se fabriquen con normas al menos equivalentes a las buenas prácticas de fabricación de la UE, y el Reglamento Delegado 2017/1569 añade que solo deben importarse productos de un fabricante de un tercer país autorizado conforme a su propia legislación nacional.
• El artículo 66 y el Anexo VI establecen el etiquetado del ensayo para los productos no autorizados.

La persona cualificada solo puede certificar lo que respaldan los documentos. Por eso el rastro documental desde el fabricante indio importa tanto como el producto. Del lado indio, los productos aprobados en la India se exportan con los documentos de exportación habituales, mientras que los medicamentos no aprobados o nuevos pueden necesitar un permiso de exportación del regulador, como se explica en Normas de exportación de la India que los compradores deben conocer.

Documentos de procedencia y de cadena de custodia

La ICH E6(R3) pide al patrocinador que conserve registros de la identidad, el envío, la recepción, la devolución y la destrucción de los productos en investigación, y que se asegure de que se mantengan estables y se utilicen solo dentro de su vida útil vigente. En el caso de un comparador comprado en el mercado comercial, ese registro comienza con el fabricante.

Solicite copias del certificado de análisis y de la licencia de fabricación antes de confirmar el pedido, para que el equipo de calidad del patrocinador pueda revisarlas mientras se asignan las existencias. Las lagunas en la cadena, por ejemplo un distribuidor cuya licencia no puede demostrarse, son mucho más difíciles de corregir después de que se envía la mercancía. La guía sobre cómo verificar a un proveedor de medicamentos explica los controles con más detalle.

Enmascaramiento, reetiquetado y acondicionamiento

La ICH E6(R3) exige que los productos en investigación, incluidos los controles activos y el placebo, se codifiquen y etiqueten de manera que se proteja el enmascaramiento, con un procedimiento para el desenmascaramiento de emergencia. En la práctica, los comparadores a menudo se sobreencapsulan, se reenvasan en kits o se etiquetan con información del ensayo. Estas son operaciones de fabricación. El Reglamento Delegado 2017/1569 pide a los fabricantes prestar especial atención a los productos durante y después de cualquier operación de enmascaramiento y mantener un procedimiento para el desenmascaramiento rápido cuando un retiro lo requiera.

Estos pasos corresponden al acondicionador clínico del patrocinador, que trabaja conforme a las buenas prácticas de fabricación para productos en investigación. El proveedor del comparador comercial debe enviar envases originales y sellados, sin añadirles nada. El Reglamento 536/2014 exime algunos reetiquetados y reenvasados realizados por farmacias hospitalarias para su uso en el mismo ensayo en el mismo Estado miembro, pero esa exención no cubre a un proveedor comercial.

Cómo planificar el suministro de comparadores

1. Redacte una especificación: denominación común internacional, marca, concentración, forma farmacéutica, tamaño del envase, mercado de origen, cantidad, número de lotes permitidos, vida útil remanente mínima y fecha en que se necesita en el acondicionador.
2. Confirme con sus colegas de asuntos regulatorios y de calidad qué versiones de mercado aceptan el protocolo y las autoridades.
3. Pida al proveedor la disponibilidad, los lotes probables, el plazo de entrega y documentos de muestra. Las cantidades grandes de un solo lote pueden requerir una asignación por parte del fabricante o de sus distribuidores.
4. Revise el certificado de análisis, las licencias y la cadena de suministro antes de confirmar el pedido.
5. Acuerde el Incoterm, el rango de temperatura y la dirección de entrega del acondicionador o del depósito. La guía de Incoterms y el verificador de tránsito en cadena de frío ayudan en este punto.
6. Envíe con registradores de temperatura y conserve sus archivos junto con los registros del lote.
7. Libere en el acondicionador o en el depósito tras la revisión de calidad del patrocinador y, en la UE, tras la certificación de la persona cualificada.

El estimador de plazos de entrega ofrece una primera visión del tiempo de abastecimiento, exportación y tránsito, y el formulario de solicitud de cotización reúne en un solo lugar la especificación anterior.

Problemas frecuentes

• Vida útil. La dosificación en los centros puede durar muchos meses, por lo que un lote con muy poca vida útil remanente puede resultar inutilizable aunque cumpla la especificación.
• Diferencias de mercado. La concentración, los excipientes, los tamaños de envase y los dispositivos pueden diferir entre la versión india y la versión de la UE o de los Estados Unidos de una misma marca.
• Volumen. La distribución comercial está dimensionada para pacientes, no para un ensayo que necesita miles de envases de un solo lote con poca antelación.
• Desabastecimientos. Un comparador que escasea puede asignarse primero a los pacientes. La guía sobre el abastecimiento de medicamentos durante un desabastecimiento explica cómo consultar las listas oficiales de desabastecimiento.
• Documentos que llegan tarde. Si la persona cualificada o el equipo de calidad del patrocinador no puede ver los registros, las existencias esperan en cuarentena.