Approvisionnement en comparateurs pour les essais cliniques

Un comparateur est le produit auquel un essai clinique compare le produit expérimental. Il peut s'agir d'un médicament autorisé utilisé comme témoin actif, d'un placebo ou du traitement standard. Pour les promoteurs et les organismes de recherche sous contrat, l'approvisionnement en un comparateur disponible dans le commerce semble simple, mais c'est l'une des étapes les plus susceptibles de retarder une étude. Le protocole peut exiger une version de marché précise, la quantité peut dépasser ce que la distribution normale peut libérer à partir d'un seul lot, et chaque conditionnement doit arriver avec des relevés qui permettent au promoteur d'en démontrer la provenance.

L'Inde est une source fréquente de comparateurs. Des marques multinationales y sont vendues dans des conditionnements destinés au marché indien, des fabricants indiens produisent de nombreux médicaments multisources, et les exportateurs peuvent regrouper des stocks pour un dépôt d'essai. Ce guide explique comment les règles traitent les comparateurs, quelle version de marché une étude requiert, quels documents demander et comment planifier l'approvisionnement.

Ce qui constitue un comparateur

L'ICH E6(R3), adoptée le 6 janvier 2025, définit un comparateur comme un produit expérimental ou autorisé, un placebo ou un traitement standard utilisé comme référence dans un essai. La même ligne directrice traite un produit titulaire d'une autorisation de mise sur le marché comme un produit expérimental lorsqu'il est utilisé ou conditionné d'une manière différente de sa forme approuvée, ou utilisé pour recueillir des informations supplémentaires. En pratique, dès qu'un médicament commercialisé est utilisé comme référence dans un essai, les obligations du promoteur relatives aux produits expérimentaux s'y appliquent. L'EMA applique les principes de l'E6(R3) et l'annexe 1 depuis le 23 juillet 2025, l'annexe 2 suivant le 15 janvier 2027.

Le règlement européen sur les essais cliniques 536/2014 utilise trois termes apparentés :

• Un médicament expérimental est un médicament testé ou utilisé comme référence, y compris comme placebo, dans un essai clinique.
• Un médicament expérimental autorisé est un médicament autorisé en vertu du droit de l'UE ou dans l'État membre concerné, quelles que soient les modifications apportées à son étiquetage.
• Un médicament auxiliaire est utilisé pour les besoins de l'essai tels que décrits dans le protocole, mais pas en tant que produit expérimental, par exemple un traitement de secours ou un traitement de fond. L'article 59 prévoit que seuls des médicaments auxiliaires autorisés peuvent être utilisés, sauf si aucun n'est disponible dans l'Union, avec une justification dans le protocole.

Produits de référence et versions de marché

Avant tout devis, le promoteur doit savoir quelle version du comparateur l'étude accepte. La réponse dépend de la raison d'être du comparateur.

Pour une étude de bioéquivalence à l'appui d'une demande de générique aux États-Unis, les lignes directrices de la FDA sur le référencement des médicaments approuvés expliquent que le reference listed drug est le produit approuvé auquel le demandeur doit correspondre. Le reference standard est le produit précis que la FDA sélectionne pour l'étude de bioéquivalence in vivo, et il s'agit ordinairement du reference listed drug. Tous deux sont identifiés dans l'Orange Book. Un conditionnement de la même marque fabriqué pour un autre marché n'est pas le reference standard de la FDA.

Pour les génériques évalués en dehors des États-Unis, l'OMS publie des lignes directrices sur le choix des produits de comparaison pour les études d'équivalence des médicaments multisources (Série de rapports techniques 992, annexe 8, 2015), et la préqualification de l'OMS tient à jour une liste de comparateurs internationaux.

Pour un essai thérapeutique dans lequel le comparateur est le traitement standard, le protocole et l'autorisation de l'essai fixent la règle. Certains protocoles désignent une seule marque provenant d'un seul marché. D'autres autorisent tout produit autorisé dans les pays participants.

Comment un comparateur provenant d'Inde s'inscrit dans les règles de l'UE

Un produit vendu en Inde n'est généralement pas couvert par une autorisation de mise sur le marché de l'UE, même lorsqu'il porte la même marque qu'un produit européen. Dans un essai mené dans l'UE, il est donc normalement traité comme un médicament expérimental non autorisé. Le règlement 536/2014 s'applique alors pleinement :

• L'article 61 exige une autorisation de fabrication et d'importation des produits expérimentaux dans l'Union, détenue par un organisme disposant d'une personne qualifiée.
• L'article 62 prévoit que la personne qualifiée certifie que chaque lot importé satisfait aux exigences de bonnes pratiques de fabrication.
• L'article 63 exige que les produits importés soient fabriqués selon des normes au moins équivalentes aux bonnes pratiques de fabrication de l'UE, et le règlement délégué 2017/1569 ajoute que seuls les produits provenant d'un fabricant d'un pays tiers autorisé en vertu de son propre droit national doivent être importés.
• L'article 66 et l'annexe VI fixent l'étiquetage d'essai des produits non autorisés.

La personne qualifiée ne peut certifier que ce que les documents permettent d'établir. C'est pourquoi la piste documentaire depuis le fabricant indien compte autant que le produit. Côté indien, les produits approuvés en Inde sont exportés avec les documents d'exportation standard, tandis que les médicaments non approuvés ou nouveaux peuvent nécessiter une autorisation d'exportation de l'autorité de réglementation, comme l'expliquent les règles d'exportation indiennes que les acheteurs doivent connaître.

Documents de traçabilité et de chaîne de possession

L'ICH E6(R3) demande au promoteur de conserver des relevés de l'identité, de l'expédition, de la réception, du retour et de la destruction des produits expérimentaux, et de veiller à ce qu'ils restent stables et ne soient utilisés que pendant leur durée de conservation en cours. Pour un comparateur acheté sur le marché commercial, ce relevé commence chez le fabricant.

Demandez des copies du certificat d'analyse et de la licence de fabrication avant la confirmation de la commande, afin que l'équipe qualité du promoteur puisse les examiner pendant l'allocation des stocks. Les lacunes dans la chaîne, par exemple un distributeur dont la licence ne peut pas être présentée, sont beaucoup plus difficiles à corriger après l'expédition des marchandises. Le guide comment vérifier un fournisseur de médicaments présente ces vérifications plus en détail.

Aveugle, réétiquetage et conditionnement

L'ICH E6(R3) exige que les produits expérimentaux, y compris les témoins actifs et le placebo, soient codés et étiquetés de manière à préserver l'aveugle, avec une procédure de levée d'aveugle en urgence. En pratique, les comparateurs sont souvent surencapsulés, reconditionnés en kits ou étiquetés avec les informations de l'essai. Il s'agit d'opérations de fabrication. Le règlement délégué 2017/1569 demande aux fabricants d'accorder une attention particulière aux produits pendant et après toute opération de mise en aveugle et de disposer d'une procédure de levée d'aveugle rapide lorsqu'un rappel l'exige.

Ces étapes incombent au conditionneur clinique du promoteur, qui travaille selon les bonnes pratiques de fabrication applicables aux produits expérimentaux. Le fournisseur du comparateur commercial doit expédier des conditionnements d'origine scellés et n'y rien ajouter. Le règlement 536/2014 exempte certaines opérations de réétiquetage et de reconditionnement effectuées par les pharmacies hospitalières pour une utilisation dans le même essai et dans le même État membre, mais cette exemption ne couvre pas un fournisseur commercial.

Comment planifier l'approvisionnement en comparateurs

1. Rédigez une spécification : dénomination commune internationale, marque, dosage, forme pharmaceutique, taille du conditionnement, marché d'origine, quantité, nombre de lots autorisés, durée de conservation restante minimale et date à laquelle le produit est nécessaire chez le conditionneur.
2. Confirmez avec vos collègues des affaires réglementaires et de la qualité quelles versions de marché le protocole et les autorités acceptent.
3. Demandez au fournisseur la disponibilité, les lots probables, le délai d'approvisionnement et des exemples de documents. Les grandes quantités issues d'un seul lot peuvent nécessiter une allocation par le fabricant ou ses distributeurs.
4. Examinez le certificat d'analyse, les licences et la chaîne d'approvisionnement avant de confirmer la commande.
5. Convenez de l'Incoterm, de la plage de température et de l'adresse de livraison du conditionneur ou du dépôt. Le guide des Incoterms et l'outil de vérification du transit sous chaîne du froid vous y aideront.
6. Expédiez avec des enregistreurs de température et conservez les fichiers des enregistreurs avec les dossiers de lot.
7. Procédez à la libération chez le conditionneur ou au dépôt après l'examen qualité du promoteur et, dans l'UE, après la certification par la personne qualifiée.

L'outil d'estimation des délais donne un premier aperçu des délais d'approvisionnement, d'exportation et de transit, et le formulaire de demande de devis rassemble en un seul endroit la spécification décrite ci-dessus.

Problèmes courants

• Durée de conservation. L'administration sur les sites peut durer de nombreux mois, de sorte qu'un lot dont la durée de conservation restante est trop courte peut être inutilisable même s'il est conforme aux spécifications.
• Différences entre marchés. Le dosage, les excipients, les tailles de conditionnement et les dispositifs peuvent différer entre les versions indienne et européenne ou américaine d'une même marque.
• Volume. La distribution commerciale est dimensionnée pour les patients, et non pour un essai qui a besoin de milliers de conditionnements issus d'un seul lot dans un délai court.
• Ruptures d'approvisionnement. Un comparateur qui se raréfie peut être alloué en priorité aux patients. Le guide sur l'approvisionnement en médicaments en période de pénurie explique comment consulter les listes officielles de pénuries.
• Documents arrivant tardivement. Si la personne qualifiée ou l'équipe qualité du promoteur ne peut pas consulter les relevés, le stock reste en quarantaine.