Aquisição de comparadores para ensaios clínicos

Um comparador é o produto com o qual um ensaio clínico compara o produto experimental. Ele pode ser um medicamento autorizado usado como controle ativo, um placebo ou o tratamento padrão. Para patrocinadores e organizações de pesquisa contratadas, adquirir um comparador disponível comercialmente parece simples, mas é uma das etapas com maior probabilidade de atrasar um estudo. O protocolo pode exigir uma versão de mercado específica, a quantidade pode exceder o que a distribuição normal consegue liberar de um único lote, e cada embalagem precisa chegar com registros que permitam ao patrocinador demonstrar a sua origem.

A Índia é uma origem comum de comparadores. Marcas multinacionais são vendidas no país em embalagens produzidas para o mercado indiano, fabricantes indianos produzem muitos medicamentos de múltiplas fontes, e os exportadores podem consolidar estoque para um depósito de ensaio. Este guia explica como as regras tratam os comparadores, qual versão de mercado um estudo precisa, quais documentos solicitar e como planejar o fornecimento.

O que conta como comparador

A ICH E6(R3), adotada em 6 de janeiro de 2025, define um comparador como um produto experimental ou autorizado, um placebo ou um tratamento padrão usado como referência em um ensaio. A mesma diretriz trata um produto com autorização de comercialização como produto experimental quando ele é utilizado ou embalado de forma diferente da sua forma aprovada, ou utilizado para obter informações adicionais. Na prática, quando um medicamento comercializado é utilizado como referência em um ensaio, aplicam-se a ele as obrigações do patrocinador relativas a produtos experimentais. A EMA aplica os princípios e o Anexo 1 da E6(R3) desde 23 de julho de 2025, com o Anexo 2 a seguir em 15 de janeiro de 2027.

O Regulamento de Ensaios Clínicos da UE 536/2014 utiliza três termos relacionados:

• Um medicamento experimental é um medicamento testado ou utilizado como referência, inclusive como placebo, em um ensaio clínico.
• Um medicamento experimental autorizado é aquele autorizado nos termos da legislação da UE ou no Estado-Membro em causa, quaisquer que sejam as alterações feitas na sua rotulagem.
• Um medicamento auxiliar é utilizado para as necessidades do ensaio conforme descrito no protocolo, mas não como produto experimental, por exemplo um medicamento de resgate ou de base. O Artigo 59 determina que somente medicamentos auxiliares autorizados podem ser utilizados, a menos que nenhum esteja disponível na União, com uma justificativa no protocolo.

Produtos de referência e versões de mercado

Antes de qualquer cotação, o patrocinador precisa saber qual versão do comparador o estudo aceita. A resposta depende do motivo pelo qual o comparador está ali.

Para um estudo de bioequivalência que respalda um pedido de genérico nos Estados Unidos, a orientação da FDA sobre a referência a medicamentos aprovados explica que o reference listed drug é o produto aprovado ao qual o requerente deve corresponder. O reference standard é o produto específico que a FDA seleciona para o estudo de bioequivalência in vivo e, normalmente, é o próprio reference listed drug. Ambos são identificados no Orange Book. Uma embalagem da mesma marca produzida para outro mercado não é o reference standard da FDA.

Para genéricos avaliados fora dos Estados Unidos, a OMS publica orientações sobre a seleção de produtos comparadores para estudos de equivalência de medicamentos de múltiplas fontes (Série de Relatórios Técnicos 992, Anexo 8, 2015), e a pré-qualificação da OMS mantém uma lista de comparadores internacionais.

Em um ensaio terapêutico em que o comparador é o tratamento padrão, o protocolo e a autorização do ensaio definem a regra. Alguns protocolos indicam uma única marca de um único mercado. Outros permitem qualquer produto autorizado nos países participantes.

Como um comparador adquirido na Índia se enquadra nas regras da UE

Um produto vendido na Índia geralmente não está abrangido por uma autorização de comercialização da UE, mesmo quando tem a mesma marca de um produto da UE. Em um ensaio na UE, ele normalmente é tratado, portanto, como medicamento experimental não autorizado. O Regulamento 536/2014 se aplica então integralmente:

• O Artigo 61 exige uma autorização para a fabricação e a importação de produtos experimentais na União, detida por uma organização com uma pessoa qualificada.
• O Artigo 62 determina que a pessoa qualificada certifique que cada lote importado atende aos requisitos de boas práticas de fabricação.
• O Artigo 63 exige que os produtos importados sejam fabricados segundo padrões pelo menos equivalentes às boas práticas de fabricação da UE, e o Regulamento Delegado 2017/1569 acrescenta que só devem ser importados produtos de um fabricante de país terceiro autorizado segundo a sua própria legislação nacional.
• O Artigo 66 e o Anexo VI estabelecem a rotulagem de ensaio para produtos não autorizados.

A pessoa qualificada só pode certificar o que os documentos respaldam. É por isso que a trilha documental do fabricante indiano importa tanto quanto o produto. Do lado indiano, os produtos aprovados na Índia são exportados com os documentos de exportação padrão, enquanto os medicamentos não aprovados ou novos podem precisar de uma permissão de exportação da autoridade reguladora, como tratado em regras de exportação da Índia que os compradores devem conhecer.

Documentos de procedência e de cadeia de custódia

A ICH E6(R3) pede ao patrocinador que mantenha registros da identidade, do envio, do recebimento, da devolução e da destruição dos produtos experimentais, e que garanta que eles permaneçam estáveis e sejam utilizados somente dentro do seu prazo de validade vigente. Para um comparador comprado no mercado comercial, esse registro começa no fabricante.

Solicite cópias do certificado de análise e da licença de fabricação antes da confirmação do pedido, para que a equipe de qualidade do patrocinador possa analisá-las enquanto o estoque é alocado. Lacunas na cadeia, por exemplo um distribuidor cuja licença não pode ser apresentada, são muito mais difíceis de corrigir depois do embarque da mercadoria. O guia sobre como verificar um fornecedor de medicamentos trata das verificações com mais detalhes.

Cegamento, reetiquetagem e embalagem

A ICH E6(R3) exige que os produtos experimentais, incluindo os controles ativos e o placebo, sejam codificados e rotulados de forma a proteger o cegamento, com um processo para a quebra de cegamento em emergências. Na prática, os comparadores muitas vezes são sobreencapsulados, reembalados em kits ou rotulados com informações do ensaio. Essas são operações de fabricação. O Regulamento Delegado 2017/1569 pede aos fabricantes que dediquem especial atenção aos produtos durante e após qualquer operação de cegamento e que mantenham um procedimento para a quebra rápida do cegamento quando um recolhimento o exigir.

Essas etapas cabem ao embalador clínico do patrocinador, que trabalha segundo as boas práticas de fabricação para produtos experimentais. O fornecedor do comparador comercial deve enviar embalagens originais e lacradas, sem nada acrescentar a elas. O Regulamento 536/2014 isenta algumas operações de reetiquetagem e reembalagem realizadas por farmácias hospitalares para uso no mesmo ensaio no mesmo Estado-Membro, mas essa isenção não abrange um fornecedor comercial.

Como planejar o fornecimento de comparadores

1. Redija uma especificação: denominação comum internacional, marca, concentração, forma farmacêutica, tamanho da embalagem, mercado de origem, quantidade, número de lotes permitidos, prazo de validade remanescente mínimo e a data em que o produto é necessário no embalador.
2. Confirme com os colegas das áreas regulatória e de qualidade quais versões de mercado o protocolo e as autoridades aceitam.
3. Pergunte ao fornecedor sobre disponibilidade, lotes prováveis, prazo de entrega e documentos de amostra. Grandes quantidades de um único lote podem exigir alocação pelo fabricante ou pelos seus distribuidores.
4. Analise o certificado de análise, as licenças e a cadeia de fornecimento antes de confirmar o pedido.
5. Defina o Incoterm, a faixa de temperatura e o endereço de entrega do embalador ou do depósito. O guia de Incoterms e o verificador de trânsito em cadeia fria ajudam nessa etapa.
6. Embarque com registradores de temperatura e mantenha os arquivos dos registradores junto com os registros do lote.
7. Libere no embalador ou no depósito após a análise de qualidade do patrocinador e, na UE, após a certificação da pessoa qualificada.

O estimador de prazo de entrega oferece uma primeira visão do tempo de aquisição, exportação e trânsito, e o formulário de pedido de cotação reúne a especificação acima em um único lugar.

Problemas comuns

• Prazo de validade. A administração nos centros pode durar muitos meses, de modo que um lote com prazo de validade remanescente insuficiente pode ser inutilizável mesmo estando dentro da especificação.
• Diferenças entre mercados. A concentração, os excipientes, os tamanhos de embalagem e os dispositivos podem diferir entre as versões indiana e europeia ou americana da mesma marca.
• Volume. A distribuição comercial é dimensionada para pacientes, e não para um ensaio que precisa de milhares de embalagens de um único lote em pouco tempo.
• Desabastecimento. Um comparador que se torna escasso pode ser alocado primeiro aos pacientes. O guia sobre aquisição de medicamentos durante um desabastecimento explica como consultar as listas oficiais de desabastecimento.
• Documentos que chegam tarde. Se a pessoa qualificada ou a equipe de qualidade do patrocinador não puder ver os registros, o estoque aguarda em quarentena.