Закупка препаратов сравнения для клинических исследований

Препарат сравнения представляет собой препарат, с которым в клиническом исследовании сравнивается исследуемый препарат. Это может быть разрешённый лекарственный препарат, используемый в качестве активного контроля, плацебо или стандартная терапия. Для спонсоров и контрактных исследовательских организаций закупка коммерчески доступного препарата сравнения кажется простой задачей, однако именно этот этап чаще всего задерживает исследование. Протокол может требовать определённую рыночную версию, количество может превышать то, что обычная дистрибуция способна выделить из одной серии, а каждая упаковка должна поступить с документами, позволяющими спонсору подтвердить её происхождение.

Индия является распространённым источником препаратов сравнения. Там продаются препараты многонациональных компаний в упаковках, произведённых для индийского рынка, индийские производители выпускают многие многоисточниковые лекарственные препараты, а экспортёры могут консолидировать запасы для склада исследования. В этом руководстве объясняется, как правила рассматривают препараты сравнения, какая рыночная версия нужна для исследования, какие документы следует запрашивать и как планировать поставки.

Что считается препаратом сравнения

ICH E6(R3), принятое 6 января 2025 г., определяет препарат сравнения как исследуемый или разрешённый препарат, плацебо или стандартную терапию, используемые в исследовании в качестве эталона. В том же руководстве препарат с регистрационным удостоверением рассматривается как исследуемый препарат, если он применяется или упаковывается иначе, чем в одобренной форме, либо используется для получения дополнительной информации. На практике, как только зарегистрированный лекарственный препарат используется в исследовании в качестве эталона, на него распространяются обязанности спонсора в отношении исследуемых препаратов. EMA применяет принципы E6(R3) и Приложение 1 с 23 июля 2025 г., а Приложение 2 начнёт применяться с 15 января 2027 г.

Регламент ЕС о клинических исследованиях 536/2014 использует три связанных термина:

• Исследуемый лекарственный препарат представляет собой лекарственный препарат, который испытывается или используется в качестве эталона, в том числе в качестве плацебо, в клиническом исследовании.
• Разрешённый исследуемый лекарственный препарат представляет собой препарат, разрешённый в соответствии с законодательством ЕС или в соответствующем государстве-члене, независимо от изменений, вносимых в его маркировку.
• Вспомогательный лекарственный препарат используется для нужд исследования, описанных в протоколе, но не в качестве исследуемого препарата, например препарат неотложной или фоновой терапии. Статья 59 указывает, что могут использоваться только разрешённые вспомогательные препараты, если в Союзе нет ни одного такого препарата, с обоснованием в протоколе.

Референтные препараты и рыночные версии

До получения какого-либо коммерческого предложения спонсору необходимо знать, какую версию препарата сравнения принимает исследование. Ответ зависит от того, для чего используется препарат сравнения.

Для исследования биоэквивалентности в поддержку заявки на регистрацию дженерика в США руководство FDA о ссылках на одобренные лекарственные препараты поясняет, что референтный зарегистрированный препарат (reference listed drug) представляет собой одобренный препарат, которому должен соответствовать заявитель. Эталонный стандарт (reference standard) представляет собой конкретный препарат, выбранный FDA для исследования биоэквивалентности in vivo, и, как правило, им является референтный зарегистрированный препарат. Оба указаны в Orange Book. Упаковка того же торгового наименования, произведённая для другого рынка, не является эталонным стандартом FDA.

Для дженериков, оцениваемых за пределами США, ВОЗ публикует руководство по выбору препаратов сравнения для исследований эквивалентности многоисточниковых лекарственных препаратов (Серия технических докладов 992, Приложение 8, 2015 г.), а программа преквалификации ВОЗ ведёт перечень международных препаратов сравнения.

В терапевтическом исследовании, где препаратом сравнения является стандартная терапия, правило определяют протокол и разрешение на проведение исследования. Некоторые протоколы указывают одно торговое наименование с одного рынка. Другие допускают любой препарат, разрешённый в странах-участницах.

Как препарат сравнения из Индии вписывается в правила ЕС

Препарат, продаваемый в Индии, как правило, не охватывается регистрационным удостоверением ЕС, даже если он имеет то же торговое наименование, что и препарат в ЕС. Поэтому в исследовании в ЕС он обычно рассматривается как неразрешённый исследуемый лекарственный препарат. В этом случае Регламент 536/2014 применяется в полном объёме:

• Статья 61 требует наличия разрешения на производство и ввоз исследуемых препаратов в Союз у организации, в которой есть уполномоченное лицо (qualified person).
• Статья 62 указывает, что уполномоченное лицо удостоверяет соответствие каждой ввозимой серии требованиям надлежащей производственной практики.
• Статья 63 требует, чтобы ввозимые препараты производились по стандартам, как минимум эквивалентным надлежащей производственной практике ЕС, а Делегированный регламент 2017/1569 добавляет, что ввозить следует только препараты производителя из третьей страны, имеющего разрешение в соответствии с собственным национальным законодательством.
• Статья 66 и Приложение VI устанавливают требования к маркировке неразрешённых препаратов для исследований.

Уполномоченное лицо может удостоверить только то, что подтверждается документами. Именно поэтому документальный след от индийского производителя так же важен, как и сам препарат. С индийской стороны препараты, одобренные в Индии, экспортируются по стандартным экспортным документам, а для неодобренных или новых лекарственных средств может потребоваться экспортное разрешение регуляторного органа, как описано в материале об индийских правилах экспорта, которые следует знать покупателям.

Документы о происхождении и цепи поставок

ICH E6(R3) требует от спонсора вести учёт идентификации, отгрузки, получения, возврата и уничтожения исследуемых препаратов, а также обеспечивать их стабильность и применение только в пределах текущего срока годности. Для препарата сравнения, приобретённого на коммерческом рынке, этот учёт начинается с производителя.

Запрашивайте копии сертификата анализа и лицензии на производство до подтверждения заказа, чтобы служба качества спонсора могла изучить их, пока резервируются запасы. Пробелы в цепи, например дистрибьютор, чью лицензию невозможно предъявить, гораздо труднее устранить после отгрузки груза. Эти проверки подробнее описаны в руководстве о том, как проверить поставщика лекарственных препаратов.

Ослепление, перемаркировка и упаковка

ICH E6(R3) требует, чтобы исследуемые препараты, включая препараты активного контроля и плацебо, кодировались и маркировались так, чтобы обеспечивать сохранение ослепления, с процедурой экстренного раскрытия кода. На практике препараты сравнения часто подвергаются оверкапсулированию, переупаковываются в наборы или маркируются информацией об исследовании. Это производственные операции. Делегированный регламент 2017/1569 требует от производителей уделять особое внимание препаратам во время и после любой операции ослепления и иметь процедуру быстрого раскрытия кода, если этого требует отзыв.

Эти этапы относятся к компетенции компании, выполняющей упаковку препаратов для клинических исследований по заказу спонсора и работающей в соответствии с надлежащей производственной практикой для исследуемых препаратов. Поставщик коммерческого препарата сравнения должен отгружать оригинальные запечатанные упаковки и ничего к ним не добавлять. Регламент 536/2014 освобождает от ряда требований отдельные операции по перемаркировке и переупаковке, выполняемые больничными аптеками для применения в том же исследовании в том же государстве-члене, но это исключение не распространяется на коммерческого поставщика.

Как планировать поставки препаратов сравнения

1. Составьте спецификацию: международное непатентованное наименование, торговое наименование, дозировка, лекарственная форма, размер упаковки, рынок происхождения, количество, допустимое число серий, минимальный остаточный срок годности и дата, к которой препарат нужен у компании, выполняющей упаковку.
2. Подтвердите у коллег из регуляторной службы и службы качества, какие рыночные версии принимают протокол и уполномоченные органы.
3. Запросите у поставщика сведения о наличии, вероятных сериях, сроке поставки и образцы документов. Для крупных партий из одной серии может потребоваться резервирование у производителя или его дистрибьюторов.
4. Изучите сертификат анализа, лицензии и цепь поставок до подтверждения заказа.
5. Согласуйте правило Incoterms, температурный диапазон и адрес доставки компании, выполняющей упаковку, или склада. Здесь помогут руководство по Incoterms и инструмент проверки транзита в холодовой цепи.
6. Отгружайте с термологгерами и храните файлы термологгеров вместе с документами на серию.
7. Выпускайте препарат у компании, выполняющей упаковку, или на складе после проверки службой качества спонсора, а в ЕС после удостоверения уполномоченным лицом.

Калькулятор сроков поставки даёт первоначальное представление о сроках закупки, экспорта и транзита, а форма запроса коммерческого предложения собирает приведённую выше спецификацию в одном месте.

Типичные проблемы

• Срок годности. Введение препарата в исследовательских центрах может длиться много месяцев, поэтому серия со слишком коротким остаточным сроком годности может оказаться непригодной, даже если она соответствует спецификации.
• Различия между рынками. Дозировка, вспомогательные вещества, размеры упаковок и устройства могут различаться между индийской версией и версией для ЕС или США одного и того же торгового наименования.
• Объём. Коммерческая дистрибуция рассчитана на пациентов, а не на исследование, которому в сжатые сроки нужны тысячи упаковок из одной серии.
• Дефектура. Препарат сравнения, ставший дефицитным, может в первую очередь распределяться пациентам. В руководстве о закупках лекарственных препаратов в условиях дефектуры объясняется, как проверять официальные перечни дефектурных препаратов.
• Запоздалое поступление документов. Если уполномоченное лицо или служба качества спонсора не могут ознакомиться с документами, запасы ожидают в карантине.