Biossimilares e biológicos de referência no fornecimento nominal ao paciente

As solicitações de biológicos para fornecimento nominal ao paciente muitas vezes chegam com uma instrução simples: fornecer este anticorpo, esta insulina ou este fator de crescimento para um paciente. Por trás dessa instrução há uma escolha importante. O prescritor quer o produto de referência original, um biossimilar específico ou qualquer produto com a mesma substância ativa? Com moléculas pequenas, a resposta costuma ser flexível. Com biológicos, não é, porque o produto de cada fabricante é produzido em células vivas por um processo próprio, e as autoridades reguladoras aprovam os biossimilares produto a produto.

Este guia explica como as principais autoridades reguladoras definem os biossimilares, quem decide sobre a substituição, por que a rastreabilidade é importante e como redigir uma solicitação precisa. Ele não oferece orientação clínica. A escolha entre um produto de referência e um biossimilar cabe ao prescritor.

Como as autoridades reguladoras definem os biossimilares

As definições compartilham uma ideia: um biossimilar é comparado com um produto de referência que a mesma autoridade reguladora já aprovou.

A visão geral da EMA sobre biossimilares traz a definição da UE. A página da FDA sobre análise e aprovação traz a definição dos Estados Unidos e o significado de intercambialidade. As Diretrizes da OMS sobre a avaliação de biossimilares, publicadas em abril de 2022, substituem a orientação anterior da OMS sobre produtos bioterapêuticos similares da Série de Relatórios Técnicos nº 977. Elas se aplicam a produtos bem caracterizados, como proteínas terapêuticas recombinantes, e excluem vacinas e hemoderivados.

A consequência prática é simples. Um biossimilar aprovado por uma autoridade reguladora não foi necessariamente avaliado por outra. Um produto aprovado na Índia, por exemplo, pode não ter nenhuma aprovação na UE ou nos Estados Unidos, e um produto aprovado como biossimilar na UE pode ser vendido com outro nome ou outra apresentação em outros lugares.

Intercambialidade e quem decide

Em setembro de 2022, a EMA e os Heads of Medicines Agencies declararam que os biossimilares aprovados na UE são intercambiáveis do ponto de vista científico. A mesma página da EMA observa que os Estados-Membros ainda decidem quais medicamentos biológicos estão disponíveis para prescrição e se a substituição automática na farmácia é permitida, e que qualquer troca deve ser precedida de uma análise cuidadosa das informações do produto. Nos Estados Unidos, somente os produtos que a FDA designou como intercambiáveis podem ser substituídos na farmácia sem a intervenção do prescritor, e as leis estaduais acrescentam as suas próprias condições.

O fornecimento nominal ao paciente fica fora dessas regras de rotina das farmácias. O medicamento não está registrado no país de destino, uma parte local licenciada solicita uma licença ou faz uma notificação, e o prescritor justifica o produto específico. Isso leva a três regras práticas:

• O prescritor indica o produto, de preferência pela marca e pelo fabricante, além da denominação comum internacional.
• O fornecedor não faz substituições. Se o produto indicado não estiver disponível, o fornecedor informa isso e lista alternativas para que o prescritor as avalie.
• Uma troca de produto geralmente significa uma nova decisão do prescritor e, em muitos países, uma nova licença, como explicado em como funciona o fornecimento nominal ao paciente.

Denominação e rastreabilidade

As reações adversas a biológicos podem estar ligadas a um fabricante, a uma alteração de processo ou a um lote. A legislação da UE trata disso diretamente. A Diretiva 2010/84/UE, que alterou o Artigo 102 da Diretiva 2001/83/CE, exige que os Estados-Membros adotem medidas para que qualquer medicamento biológico mencionado em uma notificação de suspeita de reação adversa seja claramente identificado, com a devida atenção ao seu nome e ao número do lote.

A FDA adota uma abordagem baseada na denominação. A sua orientação de janeiro de 2017 sobre denominação não proprietária acrescenta ao nome principal dos produtos biológicos um sufixo de quatro letras minúsculas, sem significado próprio. A FDA explica que o sufixo apoia a farmacovigilância e ajuda a evitar a substituição inadvertida de produtos que não foram considerados intercambiáveis.

No fornecimento nominal ao paciente, a rastreabilidade depende de a documentação conter os mesmos identificadores do início ao fim:

Como redigir uma solicitação precisa

1. Informe a denominação comum internacional, a marca e o fabricante escolhidos pelo prescritor.
2. Informe a concentração e a apresentação, por exemplo frasco-ampola, seringa preenchida ou caneta, já que as apresentações diferem entre mercados.
3. Indique o mercado de origem aceitável, como uma embalagem da UE, uma embalagem dos Estados Unidos ou uma embalagem indiana, ou informe que o prescritor aceita qualquer opção listada.
4. Informe se o prescritor aprovou algum produto alternativo e anexe essa decisão.
5. Informe a quantidade, o prazo de validade remanescente exigido e a data em que o produto é necessário.
6. Confirme a via do destino e o consignatário, usando os guias de importação por país para verificar as regras.
7. Peça que o número do lote e o certificado de análise sejam confirmados antes do pedido de licença, para que a licença e a remessa correspondam.

O formulário de pedido de cotação reúne esses dados, e o guia como preparar uma solicitação de fornecimento de medicamentos explica cada campo.

Quando o prescritor aceita mais de um produto

Às vezes, o prescritor está disposto a considerar tanto o produto de referência quanto um ou mais biossimilares indicados, por exemplo porque um deles está em falta. Nesse caso, ajuda pedir ao fornecedor uma cotação comparativa, em vez de uma oferta única. Cada opção deve mostrar a marca, o fabricante, a autoridade reguladora que a aprovou, o mercado de origem, a apresentação, o lote disponível e o prazo de validade remanescente, e o prazo de entrega. Os preços e os prazos de entrega podem variar muito entre as opções, como explicado em preços e prazos de entrega de medicamentos.

O prescritor então escolhe, e a licença ou a notificação é apresentada para esse produto. Muitas vias vinculam a aprovação ao medicamento, à dose e à quantidade específicos indicados no pedido, de modo que não se deve presumir que uma aprovação para uma marca abranja outra. O papel do fornecedor é descrever cada opção com precisão. Ele não deve classificá-las nem sugerir que uma funciona melhor do que outra, já que isso é um julgamento clínico da equipe assistente.

Cadeia fria e manuseio

Muitos biológicos têm indicação de armazenamento entre 2 e 8°C no rótulo, e alguns não podem congelar. Isso faz da rota de transporte parte da decisão sobre o produto. Uma embalagem que chega ao hospital após uma excursão não registrada pode ser inutilizável, qualquer que seja a sua situação de aprovação. Antes do despacho, defina o tempo de qualificação da embalagem, a rota e os hubs, quem monitora o registrador de temperatura e o que acontece após uma excursão. Os guias sobre transporte em cadeia fria de biológicos a partir da Índia e excursões de temperatura no trânsito tratam dos detalhes, e o verificador de trânsito em cadeia fria compara o tempo da embalagem com o tempo de trânsito.

Produtos de referência adquiridos na Índia

Alguns biológicos de referência multinacionais são vendidos na Índia em embalagens produzidas para o mercado indiano, e a Índia também tem os seus próprios biossimilares aprovados. Ambos podem ser relevantes para um paciente nominal, mas cada um levanta uma questão diferente para a autoridade reguladora do destino. Uma embalagem indiana de uma marca de referência pode diferir da embalagem da UE ou dos Estados Unidos na rotulagem, na apresentação ou no local de fabricação. Um biossimilar aprovado na Índia pode não ter aprovação da EMA nem da FDA. O hospital deve perguntar à sua autoridade reguladora qual deles ela aceitará antes de finalizar a solicitação, e o exportador deve informar claramente na cotação o mercado de origem e o fabricante.