Biosimilaires et médicaments biologiques de référence dans l'approvisionnement nominatif

Les demandes nominatives de médicaments biologiques arrivent souvent avec une instruction simple : fournir cet anticorps, cette insuline ou ce facteur de croissance pour un patient. Derrière cette instruction se cache un choix important. Le prescripteur veut-il le produit de référence d'origine, un biosimilaire particulier, ou tout produit contenant la même substance active ? Pour les petites molécules, la réponse est souvent souple. Pour les médicaments biologiques, elle ne l'est pas, car le produit de chaque fabricant est fabriqué dans des cellules vivantes selon son propre procédé, et les autorités de réglementation approuvent les biosimilaires produit par produit.

Ce guide explique comment les principales autorités de réglementation définissent les biosimilaires, qui décide de la substitution, pourquoi la traçabilité est importante et comment rédiger une demande précise. Il ne donne aucun avis clinique. Le choix entre un produit de référence et un biosimilaire appartient au prescripteur.

Comment les autorités de réglementation définissent les biosimilaires

Les définitions partagent une idée commune : un biosimilaire est comparé à un produit de référence que la même autorité de réglementation a déjà approuvé.

La présentation générale des biosimilaires de l'EMA donne la définition de l'UE. La page de la FDA consacrée à l'examen et à l'approbation donne la définition des États-Unis et le sens de l'interchangeabilité. Les Guidelines on evaluation of biosimilars de l'OMS, publiées en avril 2022, remplacent les anciennes lignes directrices de l'OMS sur les produits biothérapeutiques similaires figurant dans la Série de rapports techniques n° 977. Elles s'appliquent aux produits bien caractérisés tels que les protéines thérapeutiques recombinantes et excluent les vaccins et les produits dérivés du plasma.

La conséquence pratique est simple. Un biosimilaire approuvé par une autorité de réglementation n'a pas nécessairement été évalué par une autre. Un produit approuvé en Inde, par exemple, peut n'avoir aucune approbation de l'UE ou des États-Unis, et un produit approuvé en tant que biosimilaire dans l'UE peut être vendu ailleurs sous un autre nom ou une autre présentation.

L'interchangeabilité et qui en décide

En septembre 2022, l'EMA et les Heads of Medicines Agencies ont déclaré que les biosimilaires approuvés dans l'UE sont interchangeables d'un point de vue scientifique. La même page de l'EMA précise que les États membres décident toujours quels médicaments biologiques sont disponibles à la prescription et si la substitution automatique en pharmacie est autorisée, et que tout échange doit faire suite à un examen attentif des informations sur le produit. Aux États-Unis, seuls les produits que la FDA a désignés comme interchangeables peuvent être substitués en pharmacie sans intervention du prescripteur, et les lois des États ajoutent leurs propres conditions.

L'approvisionnement nominatif se situe en dehors de ces règles courantes de la pharmacie. Le médicament n'est pas enregistré dans le pays de destination, une partie locale agréée demande un permis ou effectue une notification, et le prescripteur justifie le choix du produit précis. Il en découle trois règles de travail :

• Le prescripteur désigne le produit, idéalement par sa marque et son fabricant ainsi que par sa dénomination commune internationale.
• Le fournisseur ne procède à aucune substitution. Si le produit désigné n'est pas disponible, le fournisseur le signale et énumère des alternatives que le prescripteur pourra examiner.
• Un changement de produit implique généralement une nouvelle décision du prescripteur et, dans de nombreux pays, un nouveau permis, comme l'explique le fonctionnement de l'approvisionnement nominatif.

Dénomination et traçabilité

Les effets indésirables des médicaments biologiques peuvent être liés à un fabricant, à une modification de procédé ou à un lot. Le droit de l'UE traite directement cette question. La directive 2010/84/EU, qui a modifié l'article 102 de la directive 2001/83/EC, impose aux États membres de prendre des mesures pour que tout médicament biologique faisant l'objet d'une déclaration d'effet indésirable suspecté soit clairement identifié, en tenant dûment compte de son nom et de son numéro de lot.

La FDA adopte une approche fondée sur la dénomination. Ses lignes directrices de janvier 2017 sur la dénomination non exclusive ajoutent au nom principal des produits biologiques un suffixe de quatre lettres minuscules, dépourvu de signification propre. La FDA explique que ce suffixe soutient la pharmacovigilance et contribue à prévenir la substitution involontaire de produits qui n'ont pas été jugés interchangeables.

Dans l'approvisionnement nominatif, la traçabilité dépend du fait que les documents portent les mêmes identifiants d'un bout à l'autre de la chaîne :

Rédiger une demande précise

1. Indiquez la dénomination commune internationale, la marque et le fabricant choisis par le prescripteur.
2. Précisez le dosage et la présentation, par exemple flacon, seringue préremplie ou stylo, car les présentations diffèrent d'un marché à l'autre.
3. Désignez le marché d'origine acceptable, par exemple un conditionnement européen, américain ou indien, ou indiquez que le prescripteur accepte toute option énumérée.
4. Indiquez si le prescripteur a approuvé des produits alternatifs, et joignez cette décision.
5. Indiquez la quantité, la durée de conservation restante requise et la date à laquelle le produit est nécessaire.
6. Confirmez la voie d'accès dans le pays de destination et le destinataire, en vous reportant aux guides d'importation par pays pour les règles.
7. Demandez que le numéro de lot et le certificat d'analyse soient confirmés avant le dépôt du permis, afin que le permis et l'envoi concordent.

Le formulaire de demande de devis recueille ces informations, et comment préparer une demande d'approvisionnement en médicaments explique chaque champ.

Lorsque le prescripteur accepte plus d'un produit

Il arrive que le prescripteur soit disposé à envisager soit le produit de référence, soit un ou plusieurs biosimilaires désignés, par exemple parce que l'un d'eux est en rupture d'approvisionnement. Dans ce cas, il est utile de demander au fournisseur un devis comparatif plutôt qu'une offre unique. Chaque option doit indiquer la marque, le fabricant, l'autorité de réglementation ayant donné l'approbation, le marché d'origine, la présentation, le lot disponible et la durée de conservation restante, ainsi que le délai d'approvisionnement. Les prix et les délais peuvent varier fortement d'une option à l'autre, comme l'explique le guide sur les prix et les délais d'approvisionnement des médicaments.

Le prescripteur choisit ensuite, et le permis ou la notification est déposé pour ce produit. De nombreuses voies lient l'approbation au médicament, à la dose et à la quantité précis mentionnés dans la demande, de sorte qu'il ne faut pas supposer qu'une approbation pour une marque en couvre une autre. Le rôle du fournisseur est de décrire chaque option avec exactitude. Il ne doit ni les classer ni laisser entendre que l'une fonctionne mieux qu'une autre, car il s'agit d'un jugement clinique qui revient à l'équipe soignante.

Chaîne du froid et manutention

De nombreux médicaments biologiques sont étiquetés pour une conservation entre 2 et 8 °C, et certains ne doivent pas geler. Le trajet d'expédition fait donc partie de la décision relative au produit. Un conditionnement qui parvient à l'hôpital après une excursion non enregistrée peut être inutilisable, quel que soit son statut d'approbation. Avant l'expédition, convenez de la durée de qualification de l'emballage, de l'itinéraire et des plateformes de transit, de qui surveille l'enregistreur de température et de ce qui se passe en cas d'excursion. Les guides sur l'expédition sous chaîne du froid des médicaments biologiques depuis l'Inde et sur les excursions de température pendant le transport couvrent les détails, et l'outil de vérification du transit sous chaîne du froid compare la durée de l'emballage avec le temps de transit.

Produits de référence achetés en Inde

Certains médicaments biologiques de référence de multinationales sont vendus en Inde dans des conditionnements destinés au marché indien, et l'Inde dispose également de ses propres biosimilaires approuvés. Les uns comme les autres peuvent convenir pour un patient nommément désigné, mais chacun soulève une question différente pour l'autorité de réglementation du pays de destination. Un conditionnement indien d'une marque de référence peut différer du conditionnement européen ou américain par son étiquetage, sa présentation ou son site de fabrication. Un biosimilaire approuvé en Inde peut n'avoir aucune approbation de l'EMA ou de la FDA. L'hôpital doit demander à son autorité de réglementation laquelle de ces options elle acceptera avant la finalisation de la demande, et l'exportateur doit indiquer clairement le marché d'origine et le fabricant sur le devis.