Биоаналоги и референтные биологические препараты в поставках для конкретного пациента

Запросы на поставку биологических препаратов для конкретного пациента часто поступают с простой формулировкой: поставить это антитело, инсулин или фактор роста для одного пациента. За такой формулировкой стоит важный выбор. Нужен ли назначающему врачу оригинальный референтный препарат, определённый биоаналог или любой препарат с тем же действующим веществом? Для низкомолекулярных препаратов ответ часто допускает гибкость. Для биологических препаратов это не так, поскольку продукт каждого производителя производится в живых клетках по собственной технологии, а регуляторные органы одобряют биоаналоги для каждого препарата в отдельности.

В этом руководстве объясняется, как основные регуляторные органы определяют биоаналоги, кто принимает решение о замене, почему важна прослеживаемость и как составить точный запрос. Оно не содержит клинических рекомендаций. Выбор между референтным препаратом и биоаналогом остаётся за назначающим врачом.

Как регуляторные органы определяют биоаналоги

В основе всех определений лежит одна идея: биоаналог сравнивается с референтным препаратом, который тот же регуляторный орган уже одобрил.

Обзор EMA по биоаналогам содержит определение, принятое в ЕС. Страница FDA о рассмотрении и одобрении содержит определение, принятое в США, и разъясняет понятие взаимозаменяемости. Руководство ВОЗ по оценке биоаналогов, опубликованное в апреле 2022 г., заменяет прежнее руководство ВОЗ по подобным биотерапевтическим продуктам из Серии технических докладов № 977. Оно применяется к хорошо охарактеризованным продуктам, таким как рекомбинантные терапевтические белки, и не распространяется на вакцины и препараты, получаемые из плазмы крови.

Практическое следствие простое. Биоаналог, одобренный одним регуляторным органом, не обязательно оценивался другим. Например, препарат, одобренный в Индии, может вовсе не иметь одобрения в ЕС или США, а препарат, одобренный в ЕС в качестве биоаналога, в других странах может продаваться под иным наименованием или в иной форме выпуска.

Взаимозаменяемость и кто принимает решение

В сентябре 2022 г. EMA и Руководители агентств по лекарственным средствам (Heads of Medicines Agencies) заявили, что биоаналоги, одобренные в ЕС, взаимозаменяемы с научной точки зрения. На той же странице EMA отмечается, что государства-члены по-прежнему решают, какие биологические лекарственные препараты доступны для назначения и допускается ли автоматическая замена на уровне аптеки, а любая замена должна производиться после тщательного изучения информации о препарате. В США заменять препарат в аптеке без участия назначающего врача можно только продуктами, которые FDA признало взаимозаменяемыми, а законы штатов добавляют собственные условия.

Поставка для конкретного пациента находится за рамками этих обычных аптечных правил. Лекарственный препарат не зарегистрирован в стране назначения, лицензированная местная сторона подаёт заявление на разрешение или уведомление, а назначающий врач обосновывает выбор конкретного препарата. Отсюда следуют три рабочих правила:

• Назначающий врач указывает препарат, в идеале по торговому наименованию и производителю, а также по международному непатентованному наименованию.
• Поставщик не производит замену. Если указанный препарат недоступен, поставщик сообщает об этом и перечисляет альтернативы для рассмотрения назначающим врачом.
• Смена препарата обычно означает новое решение назначающего врача и, во многих странах, новое разрешение, как объясняется в материале о том, как работает поставка для конкретного пациента.

Наименование и прослеживаемость

Нежелательные реакции на биологические препараты могут быть связаны с одним производителем, одним изменением технологического процесса или одной серией. Законодательство ЕС решает этот вопрос напрямую. Директива 2010/84/EU, изменившая статью 102 Директивы 2001/83/EC, обязывает государства-члены принимать меры, чтобы любой биологический лекарственный препарат в сообщении о подозреваемой нежелательной реакции был чётко идентифицирован с должным учётом его наименования и номера серии.

FDA использует подход, основанный на наименованиях. Его руководство января 2017 г. о непатентованных наименованиях добавляет к основному наименованию биологических продуктов суффикс из четырёх строчных букв, не имеющий собственного значения. FDA поясняет, что суффикс поддерживает фармаконадзор и помогает предотвратить непреднамеренную замену продуктами, которые не признаны взаимозаменяемыми.

При поставке для конкретного пациента прослеживаемость зависит от того, содержат ли документы одни и те же идентификаторы от начала до конца:

Как составить точный запрос

1. Укажите международное непатентованное наименование, торговое наименование и производителя, выбранные назначающим врачом.
2. Укажите дозировку и форму выпуска, например флакон, предварительно заполненный шприц или шприц-ручку, поскольку формы выпуска на разных рынках различаются.
3. Назовите допустимый рынок происхождения, например упаковку для ЕС, для США или для Индии, либо укажите, что назначающий врач принимает любой из перечисленных вариантов.
4. Сообщите, одобрил ли назначающий врач какие-либо альтернативные препараты, и приложите это решение.
5. Укажите количество, требуемый остаточный срок годности и дату, к которой нужен препарат.
6. Подтвердите порядок ввоза в страну назначения и грузополучателя, руководствуясь правилами из руководств по импорту в отдельные страны.
7. Попросите подтвердить номер серии и сертификат анализа до подачи заявления на разрешение, чтобы разрешение и отгрузка совпадали.

Форма запроса коммерческого предложения собирает эти сведения, а в материале о том, как подготовить запрос на поиск лекарственного препарата разъясняется каждое поле.

Когда назначающий врач допускает более одного препарата

Иногда назначающий врач готов рассмотреть либо референтный препарат, либо один или несколько указанных биоаналогов, например потому, что один из них в дефектуре. В таком случае полезно запросить у поставщика сравнительное коммерческое предложение, а не одно предложение. По каждому варианту должны быть указаны торговое наименование, производитель, одобривший регуляторный орган, рынок происхождения, форма выпуска, доступная серия и остаточный срок годности, а также срок поставки. Цены и сроки поставки по разным вариантам могут существенно различаться, как объясняется в материале о ценах на лекарственные препараты и сроках поставки.

Затем назначающий врач делает выбор, и разрешение или уведомление оформляется на этот препарат. Во многих порядках доступа одобрение привязано к конкретному лекарственному препарату, дозе и количеству, указанным в заявлении, поэтому не следует исходить из того, что одобрение для одного торгового наименования распространяется на другое. Задача поставщика состоит в точном описании каждого варианта. Он не должен ранжировать варианты или утверждать, что один действует лучше другого, поскольку это клиническое суждение лечащей команды.

Холодовая цепь и обращение с препаратом

Многие биологические препараты маркированы для хранения при температуре от 2 до 8°C, а некоторые нельзя замораживать. Поэтому маршрут доставки становится частью решения о выборе препарата. Упаковка, поступившая в больницу после незафиксированного температурного отклонения, может оказаться непригодной к применению независимо от её регуляторного статуса. До отгрузки согласуйте время квалификации упаковки, маршрут и транзитные узлы, ответственного за контроль термологгера и порядок действий после температурного отклонения. Подробности изложены в руководствах о транспортировке биологических препаратов из Индии в условиях холодовой цепи и о температурных отклонениях при транспортировке, а инструмент проверки транзита в холодовой цепи сравнивает время квалификации упаковки со временем в пути.

Референтные препараты из Индии

Некоторые референтные биологические препараты многонациональных компаний продаются в Индии в упаковках, произведённых для индийского рынка, кроме того, в Индии есть собственные одобренные биоаналоги. И те, и другие могут подойти для конкретного пациента, но каждый вариант ставит перед регуляторным органом страны назначения свой вопрос. Индийская упаковка референтного препарата может отличаться от упаковки для ЕС или США маркировкой, формой выпуска или производственной площадкой. Биоаналог, одобренный в Индии, может не иметь одобрения EMA или FDA. Больнице следует до окончательного оформления запроса выяснить у своего регуляторного органа, какой из этих вариантов он примет, а экспортёру следует чётко указать рынок происхождения и производителя в коммерческом предложении.